Ils détruisent alors tout sur leurs passages et se réfugient dans différents manoirs lugubres de la Vallée des Ombres. K. Tastroff convoque alors luigi dans son bunker et lui demande de l'aide . En effet, la raison pour laquelle les fantômes se conduisent de manière étrange est le fait que la Lune noire, qui permet de calmer le tempérament agressif des fantômes, a été brisée. Luigi doit alors s'aventurer dans un total de cinq manoirs pour trouver les fragments de la Lune noire et remettre de l'ordre dans la Vallée des Ombres. Mais pour commencer, dans le premier niveau, Luigi doit d'abord trouver l'Ectoblast 5000…

Ce jeu se concentre sur les aventures de Luigi qui est envoyé par le professeur Karl Tastroff par « télépixelisation », téléportation ayant comme spécialité de « dépixéliser » Luigi et le « repixéliser » ( Il se fait diviser en petits cubes et rentre dans une caméra par exemple ) . Dans un niveau, Luigi doit capturer les fantômes à l'aide de l'Ectoblast 5000, une version améliorée de l'Ectoblast 3000 ( l'Ectoblast 3000 apparait dans Luigi Mansion ). L'Ectoblast 5000 permet également au joueur de trouver des trésors cachés dans les différentes pièces des manoirs en fouillant dans tous sortes de meubles et d'objets. Pendant son aventure, Luigi peut communiquer avec le professeur Karl Tastroff grâce à la DS. 

Les différents mondes à explorer :

Le parcours de Luigi est : le Manoir du désespoir , les Tours des Détours , le Pendularium , la Mine des mystères et la Maison des Collections . Puis, il ira battre le Roi Boo dans l’Illusion du Roi Boo  pour libérer Mario .

Comment attraper un fantôme ?

Pour capturer un fantôme, Luigi doit premièrement l'éblouir avec sa lampe. Il faut tout d'abord charger la lampe pendant un bref instant pour ensuite libérer un intense flash de lumière, appelé un « spectroflash », un simple stroboscope, qui éblouit le fantôme et qui expose ainsi son point faible, ce qui permet à Luigi de l'aspirer avec son aspirateur.  En récupérant des pièces, le joueur peut améliorer l'Ectoblast 5000 et le "Révéloscope", qui permet de révéler des objets cachés.

Y-a-t-il un mode multijoueurs ?

Oui Luigi Mansion 2 a un mode multijoueurs. Ce mode permet de s'aventurer dans une tour hantée jusqu'à quatre joueurs. Trois types de parties sont proposées :

-le mode Capture où il est question de capturer tous les fantômes d'un étage pour passer au prochain et tout cela en coopération

-le mode Traque propose de suivre les traces de chiens fantômes nommés « ectochiens » : c'est grâce au révéloscope que les joueurs peuvent suivre leurs traces ;

-enfin, un mode Sprint qui consiste à trouver la sortie de chaque étage en faisant attention au chrono qu'il est possible de retarder en amassant des objets en route.

Les parties sont personnalisables : le joueur peut décider de la difficulté ainsi que du nombre d'étages (5 à 25). Chaque mode propose un boss à battre à la fin de la série de niveaux.